Т-клеточная вакцинация в лечении рассеянного склероза

Селедцов В.И.1, Селедцова Г.В. 2

1. Российский государственный университет им. И.Канта, г.Калининград
2. Институт клинической иммунологии CО РАМН, г Новосибирск

Резюме. Рассеянный склероз (РС) – аутоиммунное заболевание, обусловленное развитием демиелинизирующих очагов воспаления в центральной нервной системе (ЦНС). Т-клеточная вакцинация – метод лечения, нацеленный на стимуляцию антиидиотипических иммунных реакций, способных инактивировать идиотип-несущие аутоиммунные лимфоциты. В обзоре представлены экспериментальные и клинические данные свидетельствующие, что механизм влияния Т-клеточной вакцинации на аутоиммунный демиелинизирующий процесс включает в себя 4 основных компонента: 1) генерацию антиидиотипических CD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов; 2) генерацию антиидиотипических CD4+ T- xелперных клеток 2 и 3 типов; 3) индукцию и стимуляцию функциональной активности регуляторных CD4+CD25+ Т- клеток; и 4) индукцию синтеза антиидиотипических антител. Указывается на целесообразность применение Т-клеточной вакцинации при лечении РС и других аутоиммунных заболеваний.

T-cell vaccination for multiple sclerosis

Seledtsov V.I.1, Seledtsova G.V2.

1. lmmanuel Kant State University of Russia, Kaliningrad
2. Institute of Clinical Immunology SB RAMS, Novosibirsk

Abstract. Multiple sclerosis (MS) is a autoimmune disease, due to developing inflammatory focuses of demyelination in the Central Nervous System. T-cell vaccination is a treatment method aimed at stimulating the antiidiotype, immune reactions that are capable of inactivating idiotype, self-reactive lymphocytes. The experimental and clinical data presented in this review indicate that the mechanism of influencing the T-cell vaccination on the MS-causing, autoimmune process includes 4 components: 1) generation of antiidiotypic, CD8+, cytotoxic T-lymphocytes; 2) generation of antiidiotypic CD4+ T- helper cells of 2 and 3 type; 3) stimulation of functionality of CD4+, CD25+ regulatory T cells; and 4) induction of synthesizing antiidiotypic antibodies. The published data suggest expediency of applying T-cell vaccination in the treatment for MS and other autoimmune diseases.

Рассеянный склероз (РС) –нейродегенеративное заболевание до конца неясной этиологии. В мире РС болеет около 3 миллионов человек. Женщины болеют РС в 1.5 - 2 раза чаще, чем мужчины. РС обычно начинает проявлять себя в возрасте 20-40 лет. В 90% случаях начало заболевания протекает в ремитирующей форме, при которой периоды обострения чередуются с периодами полной или частичной ремиссии. С каждым обострением тяжесть заболевания и выраженность неврологических симптомов обычно усиливаются. С течением времени примерно в 50% случаев РС приобретает вторично-прогрессирующее течение, при котором наблюдается неуклонное нарастание тяжести заболевания. У 10% пациентов исходно имеет место первично-прогрессирующее течение заболевания без отчетливых обострений и ремиссий [12, 25]

Патогенез рассеянного склероза.

Клинические проявления РС являются следствиям развития демиелинизирующих очагов воспаления в центральной нервной системе (ЦНС). Аутоиммунная природа этого заболевания имеет как экспериментальные, так и клинические подтверждения [25, 31]. При РС аутоиммунная агрессия может быть направлена на основной белок миелина (MBP, myelin basic protein), протеолипидный протеин (PLP, proteolipid protein), связанный с миелином гликопротеин (MAG, myelin-associated glycoprotein), миелиновый олигодендроцитный гликопротеин (MOG, myelin oligodendrocyte glycoprotein) и возможно другие миелиновые антигены. Немиелиновые нейроантигены могут быть также вовлечены в иммунопатологический процесс. В частности, имеются данные, предполагающие значимость в развитии РС иммунных реакций, направленных на кальций-связывающий белок астроглии (S100?, calcium-binding protein of astroglia) [12]. В момент обострений убольных РС часто выявляется повышенная реактивность миелин-реактивных Т-клеток на иммунодоминантные регионы основного белка миелина (аминокислоты 83-99 и 151-170). Однако, в течение ремиссии эта Т-реактивность может исчезать и появляться реактивность, направленная на другие детерминанты [26]

Имеются данные, указывающие на то, что развитие РС ассоциируется с определенными инфекциями [13, 23]. Отсутствие у мышей MyD88–/– адапторной молекулы MyD88 (myeloid differentiation factor 88 ), которая является внутриклеточным посредником сигналов, формирующихся в результате взаимодействия TLRs (Toll-like receptors) с их микробными лигандами, делает этих мышей полностью резистентными к индукции экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ) [22]. На значимость инфекционных субстратов в развитии демиелинизирующего воспаления также указываю данные о повышенной экспрессии TLRs в ткани мозга энцефаломиелитных мышей и о способности микробной ДНК (лиганд для TLR9) способствовать развитию ЭФЭ [22, 27]. Наиболее вероятными кандидатами на участие в патогенезе РС являются вирус Эпштейн-барра и вирус герпеса 6 типа [7, 20]

Выявлено существование генетической предрасположенности к развитию РС. Такая предрасположенность, по-видимому, связана с определенными HLA-DR антигенами [25].

Считается, что ключевая роль в развитии РС принадлежит CD4+Т хелперным клеткам 1 типа (Тх1), способным в присутствии нейроантигенов активироваться и продуцировать провоспалительные медиаторы такие как, интерферон-гамма (ИФ-гамма), фактор некроза опухоли (ФНО) и интерлейкин-2 (ИЛ-2).Через локальную продукцию провоспалительных цитокинов Тх1 привлекают в очаг воспаления CD8+ клетки и макрофаги и способствуют реализации там их цитотоксического потенциала. В частности, ИФ-гамма индуцирует цитотоксическую активацию макрофагов и клеток микроглии , а также усиливает экспрессию на клетках нервной ткани продуктов главного комплекса гистосовместимости I класса, которые необходимы для активации и реализации цитотоксического действия CD8+ Т-клеток [ 12, 25].

Важную роль в развитии РС отводят недавно описанным CD4+T-хелперным клеткам 17 типа (Тх17). В модели ЭАЭ показано, что продуцируя ИЛ-17 и ИЛ-22, эти клетки увеличивают проницаемость гемато-энцефалического барьера (ГЭБ). Повышенная проницаемость ГЭБ способствует попаданию нейроантигенов на периферию, активации и пролиферации там миелин-реактивных Т- и B-клеток и последующему проникновению этих клеток в ЦНС [19, 20]. Важно, что только активированные, но не покоящиеся лимфоциты способны проникать через ГЭБ (12 Giuliani F Yong V. 2003). Проникшие в мозг активированные CD4+ Т-клетки способны вызывать нейротоксический эффект не только опосредованно- через продукцию цитокинов, но и непосредственно –через контактное межклеточное взаимодействие. Значимую роль в этом взаимодействии может принадлежать Fas лиганду, а также молекулам LFA-1 и CD40 [11, 12].

В патогенез РС вовлечены не только хелперные и эффекторные, но и естественные регуляторные Т-клетки, (Тр). Биологическая функция этих клеток – поддержание клонального баланса среди лимфоидных клеток и предотвращение избыточной активации иммунной системы. Естественные Тр экспрессируют на своей поверхности CD25 маркер, представляющий собой альфа-цепь рецептора к ИЛ-2. Ключевым фактором, вовлеченным в иммуносупрессорную функцию CD4+, CD25+ Tр, является транскрипционный фактор FOXp3 (forhead box p3). Этот фактор в комбинации с ядерным фактором активированных Т клеток (NFAT, nuclear factor of activated T cells) ингибирует продукцию Т-клетками ИЛ-2 и усиливает на них экспрессию молекул CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen-4). Установлено, что у больных РС количество Tр в крови, так и экспрессия ими фактора FOXp3 снижены ( 17 Huan et al 2005 ]. Развитию РС может также способствовать недостаточная функциональная активность регуляторных CD4+Т-клеток (Tр1), продуцирующих ИЛ-10 [5, 30], а также сниженная иммуносупрессорной активности CD8+лимфоцитов [4].

У 95% больных РС в цереброспинальной жидкости обнаруживаются Ig G антитела олигоклонального происхождения. Определение этих антител имеет диагностическую значимость. Миелин-реактивные антитела могут участвовать в разрушении миелина с вовлечением комплемента или клеточных эффекторов. Во втором случае механизм антителозависимой цитотоксичности реализуется через FcR-опосредуемое взаимодействие [9, 12].

Действие миелин-реактивных Т-лимфоцитов и антител запускает цепь биохимических процессов, способствущих разрушению миелина. Определенный вклад в разрушение миелина вносит оксид азота (NO), вырабатываемый локально активированными макрофагами и клетками микроглии. Механизм цитотоксического действия NO связан с его разрушительным действием на митохондрии. Развитию нейродегенеративного процесса может также способствовать нейротоксический глютамат, накопление которого отмечено в очагах демиелинизации. Болезнь также затрагивает экстрацеллюларный матрих. В воспалительных очагах наблюдается повышенная активность металлопротеиназ. Эти ферменты повышают проницаемость ГЭБ и, тем самым, способствуют прохождению через ГЭБ клеток и молекул, обладающих провоспалительной активностью [12].

В свете изложенного выше очевидно, что иммунотропное лечение РС должно быть направлено на 1) на разрушение или формирование антигенной ареактивности аутоиммунных Т- и B-лимфоцитов; 2) усиление активности естественных и индуцированных Tр; и 3) подавление осуществляемой иммунокомпетентными клетками продукции провоспалительных медиаторов, а также биохимических процессов, вызывающих разрушение нервной ткани. Т-клеточная вакцинация представляется одним из наиболее перспективным методом решения этих задач, поскольку подразумевает возможность достижения длительной инактивации аутоиммунных Т-лимфоцитов, играющих ключевую роль в развитии РС.

Т-клеточная вакцинации в лечении РС. Вариабельные части Т-клеточных рецепторов (ТКР) формируются в постнатальный период. Это означает, что по отношению к ним в организме не формируется врожденной иммунологической толерантности. Вариабельная часть антиген-реактивного ТКР, являющаяся потенциально иммуногенной, называется идиотипической. Вариабельная часть другого ТКР, способного распознать идиотипический пептид ТКР в комплексе с молекулой главного комплекса гистосовместимости, называется антиидиотипической. Назначение антиидиотипических Т-клеток - сдерживание пролиферативной и функциональной активности идиотипических Т-клеток. Нормальный Т-клеточный репертуар формируют как идиотипические, так и антиидиотипические Т-клетки. Предполагается, что часть Tр представлена антиидиотипическими Т-клетками [8]. Логично полагать, что аутоиммунное заболевание в той или иной степени является следствием нарушения функционального баланса между аутоантиген- и ТКР-реактивными лимфоцитами Метод Т-клеточной вакцинации нацелен на нормализацию баланса между идиотип-несущими аутоиммунными Т-клетками и контролирующими их активность антиидиотипическими Т-лимфоцитами. В случае РС вакцинация пациента инактивированными миелин-реактивными Т-клетками нацелена на стимуляцию антиидиотипических иммунных реакций, препятствующих развитию аутоиммунного демиелинизирующего процесса.

В первом клиническом исследовании, выполненном в 1992 г., 4 пациента с РС были вакцинированы фиксированными клонированными Т-клетками, которые были получены из цереброспинальной жидкости и размножены in vitro посредством стимуляции фитогемагглютинином (ФГА). Каждый пациент получил в общей сложности 7 подкожных инъекций. Было установлено, что такая аутовакцинация не имеет побочных эффектов и приводит к повышению иммунореактивности, выявляемой в аутологичной смешанной культуре лимфоцитов [14]. Несколько позже были опубликованы данные исследования, в котором 6 пациентов были вакцинированы облученными аутологичными Т-клеточными клонами, специфичными к основному белку миелина (ОБМ). Каждый пациент получил 3 инъекции с интервалом 2-4 месяца. Это исследование подтвердило отсутствие серьезных побочных эффектов у этого метода лечения и впервые показало взаимосвязь положительной клинической динамики с делецией ОБМ-реактивных Т-клеток [34, 35]. Сходные данные были получены в исследовании, в котором 4 пациента были вакцинированы аутологичными, облученными, миелин-реактивными Т-клетками. Индукция антиидиотипического иммунного ответа приводила к элиминации миелин-реактивных Т-клеток и ассоциировалась с торможением развития заболевания [10].

Таким образом данные первых клинических исследований указывали на безопасность и возможную клиническую эффективность применения Т-клеточной вакцинации у больных РС. Эти данные послужили обоснованием для проведения расширенных клинических исследований. В одном таком исследовании, 54 пациента (28 с ремитирующим и 26 с вторично-прогрессивным течением болезни ) были вакцинированы ОБМ-реактивными клонированными Т-лимфоцитами и далее наблюдались в течение 2 лет. В течение 12 месяцев после окончания лечения торможение развития болезни было отмечено у большинства пациентов. Важно, однако, заметить, что у части больных по истечению этого периода была выявлена тенденция к ускорению прогрессии заболевания. По мнению авторов, такое ускорение можно объяснить диверсификацией клональной структуры аутоиммунных лимфоцитов, произошедшей под влиянием Т-клеточной вакцинации [36]. В другом исследовании для вакцинации 20 пациентов с агрессивным ремитирующим течением РС были использованы Т-клеточные линии специфичные к иммунодоминантным пептидам ОБМ и миелинового олигодендроцитного гликопротеина. Каждый пациент получил 3 вакцинации. Временной интервал между вакцинациями составлял 6-8 недель. В результате проведенного лечения количество обострений заболевания за год в среднем сократилось с 2.6 к 1.1 (P = 0.026). В сравнении с данными предыдущего однолетнего периода наблюдения, неврологическое состояние вакцинированных пациентов в течение года не претерпело заметных ухудшений. На благоприятные результаты лечения также указывали данные МРТ, свидетельствующие о статистически значимом уменьшении количества и размеров активных воспалительных очагов в головном мозге [3].

В нашем институте разработана 2 этапная технология получения поликлональной Т-клеточной вакцины. На первом этапе лимфоциты пациента подвергаются культуральной селекции в присутствии миелиновых антигенов, тогда как на втором этапе миелин-реактивные Т-клетки наращиваются посредством неспецифической стимуляции (ФГА + ИЛ-2) [1] . Полученная таким образом вакцина была применена при лечении 28 пациентов (возраст от 26 до 50 лет; давность заболевания не менее 2 лет) с разными формами РС. Индуцирующий курс иммунотерапии состоял из 4 еженедельных подкожных Т-клеточных вакцинаций. Поддерживающее лечение включало в себя вакцинации с интервалом 1-2 месяца. Одна вакцинальная доза варьировала в пределах 2.0-4.0?107 клеток. Вакцинированные пациенты находились под наблюдением в течение 2 лет. За это время у всех 3 наблюдавшихся больных с ремиттирующим РС обострений заболевания зарегистрировано не было, у 1 из них было отмечено отчетливое улучшение неврологических параметров. У 2 из 4 наблюдавшихся пациентов с прогрессивно-ремиттирующим течением заболевания обострений заболевания зарегистрировано не было. У 1 пациента из этой субгруппы было отмечено ухудшение состояния в виде нарастания общей слабости. У 3 из 4 наблюдавшихся пациентов с первично-прогрессивным течением заболевания состояние сохранялось стабильным на протяжении всего срока наблюдения. Только у 1 пациента из этой субгруппы было отмечено ухудшение клинического состояния и увеличение EDSS. У 10 из 17 наблюдавшихся пациентов с вторично-прогрессивным течением заболевания имела место стабилизация или улучшение (в одном случае) неврологических параметров. У остальных пациентов из этой субгруппы отмечено ухудшение неврологического статуса, связанное с прогрессией заболевания. За все время наблюдения серьезных неблагоприятных побочных эффектов вакцинотерапии зарегистрировано не было [2] .

В свете упомянутых данных представляется важным то, что Т-вакцинация может быть эффективным методом лечения РС не только на ранних, но и на относительно поздних стадиях заболевания, и что длительная ремиссия в форме стабилизации неврологических параметров может быть достигнута у значительной части пациентов с прогрессивной формой РС.

В последнее время большое внимание уделяется исследованию возможности применения в лечении РС вакцинации ТКР пептидов. Установлено, что индуцированные Т-клеточной вакцинацией антиидиотипические Т-клетки преимущественно распознают идиотипические пептидные детерминанты, локализованные в СD3 или CD2 регионе ТКР [31] . Возможность получения иммунодоминантных пептидов синтетическим путем позволило подойти к получению и использованию безклеточной вакцины. Данные о применении пептидной вакцины в лечении РС были впервые опубликованы в 2001 [21]. В исследование было включено 10 пациентов. В качестве вакцинирующего агента использовали пептид BV6S2/6S5, локализованный в СD2 регионе бета-цепи ТКР. Перед инъекцией пептид эмульгировали в неполном адьюванте Фрейнда. В результате выполненного исследования было установлено, что пептидная вакцинация способна индуцировать антиидиотипический Т-клеточный ответ. Серьезных побочных эффектов такой вакцинации не отмечено.

Поскольку аутоиммунный процесс, приводящий к демиелинизации нервной ткани, в большинстве случаев является олиго- или поликлональным, было предложено использовать для вакцинации несколько пептидов, наиболее часто встречающихся в структуре ТКР миелин-реактивных Т-клеток. Опубликованы данные об использовании в лечении РС вакцины, состоящей из 3 пептидов BV5S2, BV6S5 и BV13S1. В исследование было включено 23 пациента с разным течением заболевания. Перед инъекцией вакцинальные пептиды были эмульгированы в неполном адьюванте Фрейнда. Каждый пациент получил 12 ежемесячных вакцинаций. Установлено, что такая вакцинотерапия была эффективна в индукции устойчивого антиидиотипического иммунного ответа [6]. После 3-4 инъекций в крови большинства вакцинированных пациентов было отмечено увеличение количества индуцированных CD4+ клеток, продуцирующих ИЛ-10. Вакцинация также приводила к устойчивому повышению экспрессию белка FoxP3 как в индуцибельных (CD4+ CD25-), так и естественных (CD4+ CD25+) Tр [28]. Таким образом, подобно клеточной вакцинации, пептидная вакцинация потенциально способна индуцировать устойчивый антиидиотипический иммунный ответ, направленный на торможение развития аутоиммунного процесса.

Механизм негативного влияния Т-клеточной вакцинации на аутоиммунный процесс. Твердо установлено, что Т-клеточная -вакцинация способна элиминировать из организма аутоиммунные клетки [10, 34, 35]. Этот эффект связывают с функциональной активностью индуцированных вакцинацией антиидиотипических CD8+ Т-клеток. Показано, что эти клетки способны распознавать идиотипические детерминанты в комплексе с антигенами главного комплекса гистосовместимости I класса и оказывать прямой литический эффект на вакцинальные Т-лимфоциты [10, 34]. Такое распознавание является высокоспецифичным и направлено преимущественно на детерминанты, локализованные в районе СD3 ТКР [32].

Т-клеточная вакцинация также индуцирует генерацию антиидиотипических СD4+ Т-клеток. Эти клетки способны распознавать идиотипические детерминанты в комплексе с антигенами главного комплекса гистосовместимости II класса. Они могут принадлежать к разным типам регуляторных клеток: Тх 2 (продуценты ИЛ-4); Тx 3 (продуценты трансформирующего ростового фактора-бета); и Tр1 (продуценты ИЛ-10).

Т-клеточная вакцинация также затрагивает функцию естественных CD4+CD25+ Тр. Имеются данные, предполагающие, что часть этих клеток обладает специфичностью к ТКР и исходно вовлечены в идиотип-антиидиотипическую иммунорегуляцию Это означает, что Т-клеточная вакцинация может создавать благоприятные условия для экспансии СD4+CD25+Tр, специфичных к вакцинальным ТКР [29]. Естественные Тр, по-видимому, ответственны антиэрготипическую регуляцию Т-клеточных реакций, которая не связана с иммунным распознаванием идиотипических детерминант. У пациентов, вакцинированных облученными аутологичными Т-лимфоцитами, были обнаружены и охарактеризованы CD4+CD25+ Tр, специфично реагирующие на синтетический пептид, соответствующий аминокислотной последовательности 61-73 альфа-цепи рецептора к ИЛ-2. Интересно, что независимо от своей антигенной специфичности, Тр реагируют только на активированное, а не на покоящиеся Т-клетки [15]. Индуцируемые Т-клеточной вакцинацией иммунные Т-взаимодействия затрагивают разные по своему назначению субпопуляции Т-лимфоцитов. В частности, показано, что такая вакцинация может приводить к генерации гамма-дельта Т-лимфоцитов, которые в активированном состоянии продуцируют ИЛ-2, фактор некроза опухоли-альфа и ИЛ-10. [24].Уже после нескольких Т-клеточных вакцинаций в сыворотках большинства пациентов отмечается существенное увеличение концентраций ИЛ-4 и ИЛ-10 на фоне неизменных концентраций ФНО-альфа и ИФ-гамма [33]. Этот факт может свидетельствовать о том, что в суммарном итоге Т-клеточная вакцинация индуцирует иммунологический сдвиг в сторону доминирования Тх2 реакций. Т-клеточная вакцинация индуцирует не только Т-, но В-клеточные реакции. Вакцинация миелин-реактивными Т-лимфоцитами приводит к повышению количества в организме В-лимфоцитов, продуцирующих антиидиотипические антитела, специфичные к ТКР вакцинальных клеток. Эти антитела преимущественно распознают детерминанты, локализованные в CD3 регионе. Они способны ингибировать пролиферацию и функциональную активность миелин-реактивных Т-клеток. Этот эффект не отменяется в присутствии антител к продуктам главного комплекса гистосовместимости. Это означает, что антиидиотипические антитела распознают интактные ТКР детерминанты, не комплексированные с молекулами главного комплекса гистосовместимости [16]. Механизм действия таких антител может быть связан с экранированием и функциональной блокадой ТКР [18].

Таким образом, механизм влияния Т-клеточной вакцинации на аутоиммунный процесс включает в себя 4 основных компонента: 1) генерацию антиидиотипических цитотоксических CD8+Т-лимфоцитов; 2) генерацию антиидиотипических CD4+Tx2 и Tx3; 3) индукцию и стимуляцию функциональной активности Тр; и 3) индукцию синтеза антиидиотипических антител. Т-клеточная вакцинация потенциально способна включать механизм иммунной памяти, а это означает, что ее эффект на аутоиммунный процесс может быть высокоспецифичным и долговременным.

Перспективы развития метода Т-клеточной вакцинации в лечении РС.

Получение Т-клеточной вакцины – это трудоемкая, лабораторная технология, направленная на лечение отдельного индивидуума. Возможность повсеместного внедрения этого метода в лечение РС представляется маловероятной. Использование для вакцинации ТКР пептидов представляется более выигрышным подходом в этом отношении. Следует однако иметь в виду, что иммунная аутоагрессия, приводящая к демиелинизации нервной ткани, может быть направлена против разных антигенов и, что в большинстве случаев развитие РС является следствием поликлональной активации аутоиммунных лимфоцитов. Кроме того, значимость того, или иного аутоантигена в развитии заболевания может быть подвержена существенным индивидуальным вариациям. Поэтому, подбор универсального комплекса вакцинальных ТКР пептидов, эффективного в лечении РС, может стать для исследователей неразрешимой задачей.

Наши собственные данные свидетельствуют, что после курса иммунотерапии, состоящей из несколько вакцинаций, индуцированная антиидиотипическая Т-клеточная реактивность постепенно затухает и через 8-10 месяцев приближается к неопределяемому уровню [1] . Эти данные указывают на целесообразность проведения долговременной поддерживающей вакцинотерапии.

Согласно опубликованным данным [38], у части вакцинированных пациентов после периода стабилизация, наблюдается тенденция к ускоренной прогрессии заболевания. Этот феномен объясняется появлением новых аутоиммунных клонов, идиотипические детерминанты которых оказались вне поля действия индуцированных вакциной антиидиотипических лимфоцитов. Логично полагать, что вакцинация пациента именно этими клонами могла бы продлить период стабилизации.

В свете вышесказанного мы полагаем, что в лечении РС Т-клеточная вакцинация имеет и будет иметь преимущества перед пептидной вакцинации. Поскольку при РС аутоиммунный процесс может быть направлен на разные антигенные детерминанты, поликлональная Т-клеточная вакцина, генерированная в присутствии комплекса миелиновых антигенов, может быть более эффективна в лечении РС в сравнении с моно или олигоклональной вакциной. Для поддержания эффективного антиидиотипического имунного ответа целесообразно проводить поддерживающую вакцинотерапию, периодически используя для этого заново приготовленную вакцину.

Литература

1. Иванова И.П., Селедцов В.И., Банул Н.В., Самарин Д.М., Селедцова Г.В., Савкин И.В., Ширинский В.С., Пронкина Н.В., Козлов В.А. Получение Т-клеточной вакцины и ее применение для лечения рассеянного склероза. Медицинская иммунология. 2005; 7 :27-32.
2. Иванова И.П., Селедцов В.И., Селедцов Д.В., Самарин Д.М., Савченко С.А, Селедцова Г.В., Козлов В.А. Индукция антиидиотипического иммунного ответа поликлональной Т-клеточной вакциной у больных рассеянным склерозом. Клеточные технологии в биологии и медицине. 2008; в печати.
3. Achiron A, Lavie G, Kishner I, Stern Y, Sarova-Pinhas I, Ben-Aharon T, Barak Y, Raz H, Lavie M, Barliya T, Faibel M, Cohen IR, Mandel M. T cell vaccination in multiple sclerosis relapsing-remitting nonresponders patients. Clin Immunol. 2004;113:155-160.
4. Antel J, Bania M, Noronha A, Neely S. Defective suppressor cell function mediated by T8+ cell lines from patients with progressive multiple sclerosis. J Immunol 1986; 137:3436–3439.
5. Astier AL, Meiffren G, Freeman S, Hafler DA. Alterations in CD46-mediated Tr1 regulatory T cells in patients with multiple sclerosis. J Clin Invest 2006; 116:3252–3257.
6. Bourdette DN, Edmonds E, Smith C, Bowen JD, Guttmann CR, Nagy ZP, Simon J, Whitham R, Lovera J, Yadav V, Mass M, Spencer L, Culbertson N, Bartholomew RM, Theofan G, Milano J, Offner H, Vandenbark AA. A highly immunogenic trivalent T cell receptor peptide vaccine for multiple sclerosis. Mult Scler. 2005 ;11:552-561.
7. Clark D. Human herpesvirus type 6 and multiple sclerosis.Herpes. 2004;11 Suppl 2:112A-119A.
8. Cohen IR. Natural Id-anti-Id networks and the immunological homunculus. In: Atlan H, Cohen IR, Eds. Theories of Immune Networks. Berlin: Springer-Verlag; 1989: 6-12
9. Correale J, Farez M, Gilmore W. Vaccines for Multiple Sclerosis : Progress to Date. CNS Drugs. 2008;22:175-198.
10. Correale J, Lund B, McMillan M, Ko DY, McCarthy K, Weiner LP. T cell vaccination in secondary progressive multiple sclerosis. J Neuroimmunol. 2000;107:130-139.
11. Giuliani F, Goodyer CG, Antel JP, Yong VW.Vulnerability of human neurons to T cell-mediated cytotoxicity.J Immunol. 2003;171:368-379.
12. Giuliani F, Yong VW. Immune-mediated neurodegeneration and neuroprotection in MS. Int MS J. 2003;10:122-30.
13. Hafler D. The distinction blurs between an autoimmune versus microbial hypothesis in multiple sclerosis. J Clin Invest. 1999;104:527-529.
14. Hafler D, Cohen IR, Benjamine D, Weiner HL. T cell vaccination in multiple sclerosis: a preliminary report. Clin Immunol Immunopath. 1992;62:307-312.
15. Hong J, Zang YC, Nie H, Zhang JZ. CD4+ regulatory T cell responses induced by T cell vaccination in patients with multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Mar 28;103:5024-5029.
16. Hong J, Zang Y, Rivera V, Zhang J. Reactivity and regulatory properties of anti-idiotypic antibodies induced by T cell vaccination in patients with multiple sclerosis. J Immunol. 2000;165:6858-6864.
17. Huan J, Culbertson N, Spencer L, Bartholomew R, Burrows GG, Chou YK, Bourdette D, Ziegler SF, Offner H, Vandenbark AA. Decreased FOXP3 levels in multiple sclerosis patients. J Neurosci Res. 2005;81:45-52.
18. Ito K, Tanaka T, Tsutsumi N, Obata F, Kashiwag N. Possible mechanisms of immunotherapy for maintaining pregnancy in recurrent spontaneous aborters: analysis of anti-idiotypic antibodies directed against autologous T cell receptor. Hum Reprod. 1999;14:650-655.
19. Kebir H, Kreymborg K, Ifergan I, Dodelet-Devillers A, Cayrol R, Bernard M, Giuliani F, Arbour N, Becher B, Prat A.Human TH17 lymphocytes promote blood-brain barrier disruption and central nervous system inflammation. Nat Med. 2007;13:1173-1175.
20. Lunemann JD, Kamradt T, Martin R, Munz C. Epstein-barr virus: environmental trigger of multiple sclerosis? J Virol. 2007;81:6777-84.
21. Morgan EE, Nardo CJ, Diveley JP, Kunin J, Bartholomew RM, Moss RB, Carlo DJ. Vaccination with a CDR2 BV6S2/6S5 peptide in adjuvant induces peptide-specific T-cell responses in patients with multiple sclerosis. J Neurosci Res. 2001;64:298-301.
22. Prinz M, Garbe F, Schmidt H, Mildner A, Gutcher I, Wolter K, Piesche M, Schroers R, Weiss E, Kirschning CJ, Rochford CD, Bruck W, Becher B. Innate immunity mediated by TLR9 modulates pathogenicity in an animal model of multiple sclerosis. J Clin Invest. 2006;116:456-464.
23. Soldan SS, Berti R, Salem N, et al. Association of human herpes virus 6 (HHV-6) with multiple sclerosis: increased IgM response to HHV-6 early antigen and detection of serum HHV-6 DNA. Nat Med. 1997;3:1394-1397.
24. Stinissen P, Zhang J, Vandevyver C, Hermans G, Raus J. Gammadelta T cell responses to activated T cells in multiple sclerosis patients induced by T cell vaccination. J Neuroimmunol. 1998;87:94-104.
25. Stuve O, Cravens PD, Eagar TN. DNA-based vaccines: the future of multiple sclerosis therapy? Expert Rev Neurother. 2008;8:351-360.
26. Tejada-Simon MV, Zang YC, Yang D, et al. Aberrant T cell responses to myelin antigens during clinical exacerbation in patients with multiple sclerosis. Int Immunol. 2000;12:1641-1650.
27. Tsunoda I, Tolley ND, Theil DJ, Whitton JL, Kobayashi H, Fujinami RS. Exacerbation of viral and autoimmune animal models for multiple sclerosis by bacterial DNA.86: Brain Pathol. 1999; 9:481-493.
28. Vandenbark AA, Culbertson NE, Bartholomew RM, Huan J, Agotsch M, LaTocha D, Yadav V, Mass M, Whitham R, Lovera J, Milano J, Theofan G, Chou YK, Offner H, Bourdette DN. Therapeutic vaccination with a trivalent T-cell receptor (TCR) peptide vaccine restores deficient FoxP3 expression and TCR recognition in subjects with multiple sclerosis. Immunology. 2008;123:66-78.
29. Vandenbark AA. TCR peptide vaccination in multiple sclerosis: Boosting a deficient regulatory network that may involve TCRspecific CD4+CD25+ Treg cells. Curr Drug Targets – Inflamm Allergy 2005; 4:85–94.
30. Vandenbark AA, Finn T, Barnes D et al. Diminished frequency of IL-10 secreting, TCR peptide-reactive T-cells in multiple sclerosis patients may allow expansion of activated memory T-cells bearing the cognate BV gene. J Neurosci Res 2001; 66:171–176.
31. Zhang J. T cell vaccination as an immunotherapy for autoimmune diseases. Cell Mol Immunol. 2004;1:321-327.
32. Zang Y, Hong J, Rivera V, Killian J, Zhang J. Preferential recognition of hypervariable region sequence by antiidiotypic T cells induced by T cell vaccination in patients with multiple sclerosis. J Immunol. 2000;164:4011-4017.
33. vZang Y, Hong J, Tejada-Simon M, et al. Th2 immune regulation induced by T cell vaccination in patients with multiple sclerosis. Eur J Immunol. 2000;30:908-913.
34. Zhang J, Medaer R, Stinissen P, Hafler DA, Raus J. MHC restricted clonotypic depletion of human myelin basic protein-reactive T cells by T cell vaccination. Science. 1993; 261:1451-1454.
35. Zhang J, Raus J. T cell vaccination trial in multiple sclerosis, in T cell vaccination and autoimmune disease. In: Zhang J, Raus J, eds. Autoimmune disease and T cell vaccination. Austin: Springer-Verlag, Landes Medical Publishers; 1995: 135-160.
36. Zhang JZ, Rivera VM, Tejada-Simon MV, Yang D, Hong J, Li S, Haykal H, Killian J, Zang YC. T cell vaccination in multiple sclerosis: results of a preliminary study. J Neurol. 2002; 249:212-218.

вернуться в начало страницы